È stato valutato il vaccino proteico ricombinante di prefusione SARS-CoV-2 ( CoV2 preS dTM ) con diversi adiuvanti, non-adiuvati e in un programma di dosaggio a una e due iniezioni in uno studio, precedente, di fase 1-2.
Sulla base dei risultati provvisori di quello studio, è stato selezionato un programma a 2 iniezioni e l'adiuvante AS03 per un ulteriore sviluppo clinico.
Tuttavia, sono state osservate risposte anticorpali inferiori al previsto, in particolare negli anziani, e una reattogenicità superiore al previsto dopo la seconda vaccinazione.
Sono state valutate la sicurezza e l'immunogenicità di una formulazione ottimizzata di CoV2 preS dTM adiuvato con AS03 con l'obiettivo di verificare la progressione a fase 3.
Uno studio di fase 2, randomizzato, a gruppi paralleli, con range di dosaggio è stato condotto negli adulti ( età maggiore o uguale a 18 anni ), compresi quelli con condizioni mediche preesistenti, quelli immunocompromessi ( tranne quelli con recente trapianto d'organo o chemioterapia ) e quelli con un rischio potenzialmente aumentato di COVID-19 grave, in 20 Centri di ricerca clinica negli Stati Uniti e in Honduras.
Sono state escluse le donne in gravidanza o in allattamento o, per quelle in età fertile, che non-utilizzavano un metodo contraccettivo efficace o astinenza, e quelle che avevano ricevuto un vaccino contro COVID-19.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale, stratificando per età ( 18-59 anni ed età maggiore o uguale a 60 anni ), risultato del test sierodiagnostico rapido ( positivo o negativo ) e condizioni mediche ad alto rischio ( sì o no ), a ricevere 2 iniezioni ( giorno 1 e giorno 22 ) di 5.7 mcg ( dose bassa ), 10.7 mcg ( dose media ) o 15.7 mcg ( dose alta ) di antigene CoV2 preS dTM con contenuto di AS03 fisso.
L'obiettivo di sicurezza primario era descrivere il profilo di sicurezza in tutti i partecipanti, per ciascuna formulazione di vaccino candidato.
Gli endpoint di sicurezza sono stati valutati per tutti i partecipanti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del vaccino in studio ( set di analisi di sicurezza ) e sono stati presentati per il periodo di studio intermedio ( fino al giorno 43 ).
L'obiettivo primario dell'immunogenicità era descrivere i titoli anticorpali neutralizzanti per la variante D614G 14 giorni dopo la seconda vaccinazione ( giorno 36 ) nei partecipanti che erano naive a SARS-CoV-2 che hanno ricevuto entrambe le iniezioni, fornito campioni al giorno 1 e al giorno 36, non presentavano deviazioni di protocollo e non avevano ricevuto un vaccino COVID-19 autorizzato prima del giorno 36.
Gli anticorpi neutralizzanti sono stati misurati utilizzando un test di neutralizzazione dello pseudovirus e sono stati presentati fino a 14 giorni dopo la seconda dose.
Come obiettivo secondario di immunogenicità, sono stati valutati gli anticorpi neutralizzanti in partecipanti non-naive.
Dei 722 partecipanti arruolati e assegnati in modo casuale tra il 24 febbraio 2021 e l'8 marzo 2021, 721 hanno ricevuto almeno un'iniezione ( dose bassa: 240, dose media: 239 e dose alta: 242 ).
La percentuale di partecipanti che ha segnalato almeno una reazione avversa sollecitata ( sito di iniezione o sistemica ) nei primi 7 giorni dopo qualsiasi vaccinazione è stata simile tra i gruppi di trattamento ( 217 su 238, 91%, nel gruppo a basso dosaggio, 213 su 237, 90%, nel gruppo a dose media e 218 su 239, 91%, nel gruppo a dose elevata ); queste reazioni avverse sono state transitorie, sono state per lo più di intensità da lieve a moderata e si sono verificate con una frequenza e un'intensità più elevate dopo la seconda vaccinazione.
In tutto 4 partecipanti hanno riportato eventi avversi immediati non-richiesti; 2 ( uno ciascuno nel gruppo a basso dosaggio e a medio dosaggio ) sono stati considerati dai ricercatori correlati al vaccino e 2 ( uno ciascuno nel gruppo a basso dosaggio e uno ad alto dosaggio ) sono stati considerati non-correlati. 5 partecipanti hanno riportato 7 eventi avversi correlati al vaccino ( 2 nel gruppo a basso dosaggio, uno nel gruppo a dosaggio medio e 4 nel gruppo ad alto dosaggio ).
Non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al vaccino né eventi avversi di particolare interesse.
Tra i partecipanti naive a SARS-CoV-2 al giorno 36, 158 ( 98% ) su 162 nel gruppo a basso dosaggio, 166 su 168 ( 99% ) nel gruppo a dosaggio medio e 163 su 166 ( 98% ) nel gruppo ad alto dosaggio hanno presentato almeno un aumento di due volte dei titoli anticorpali neutralizzanti la variante D614G dal basale.
La media geometrica dei titoli ( GMT ) degli anticorpi neutralizzanti al giorno 36 per i partecipanti naive è stata 2.189 per il gruppo a basso dosaggio, 2.269 per il gruppo a dosaggio medio e 2.895 per il gruppo ad alto dosaggio.
I rapporti GMT ( giorno 36: giorno 1 ) sono stati 107 nel gruppo a basso dosaggio, 110 nel gruppo a dosaggio medio e 141 nel gruppo ad alto dosaggio.
I titoli anticorpali neutralizzanti negli adulti non-naive 21 giorni dopo un'iniezione tendevano a essere superiori ai titoli dopo due iniezioni negli adulti naive, con GMT 21 giorni dopo un'iniezione per i partecipanti non-naive pari a 3.143 nel gruppo a basso dosaggio, 2.338 nel gruppo a dosaggio medio e 7.069 nel gruppo ad alto dosaggio.
Due iniezioni di CoV2 preS dTM-AS03 hanno mostrato sicurezza e reattogenicità accettabili e una robusta immunogenicità negli adulti che erano naive e non-naive a SARS-CoV-2.
Questi risultati hanno supportato la progressione alla valutazione di fase 3 della dose di antigene di 10.7 mcg per la vaccinazione primaria e di una dose di antigene di 5.7 mcg per la vaccinazione di richiamo. ( Xagena2022 )
Sridhar S et al, Lancet Infectious Diseases 2022; 22: 636-648
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