Un esame dettagliato delle risposte immunitarie nei confronti di un candidato vaccino contro l'HIV ha evidenziato un altro ostacolo sulla strada della strategia di immunizzazione di successo.
L’immunità acquisita naturalmente verso l’adenovirus ha il potenziale di modulare le risposte immunitarie specifiche per il gene inserito.
Questo ha portato allo sviluppo di vettori basati sull’adenovirus diversi dal sierotipo 5 ( Ad5 ), come Ad35 e Ad26.
I vettori Ad35 e Ad26 offrono il vantaggio, rispetto ai vettori basati su Ad5, di avere una più bassa sieroprevalenza.
E’ stata compiuta un’analisi per comprendere che cosa non abbia funzionato con il candidato vaccino MRKAd5, che non solo non è risultato efficace, ma in realtà ha aumentato il rischio di contrarre l'infezione da HIV.
Per capire esattamente il motivo per cui il vaccino ha fallito, sono stati analizzati i campioni dei partecipanti allo studio STEP, che è stato chiuso prematuramente, così come dei partecipanti a uno studio parallelo.
Il vettore virale era il sierotipo 5 di adenovirus che, quando ha incluso gli inserti del gene dell'HIV, è stato in grado, negli studi preliminari, di indurre una forte risposta immunitaria cellulare HIV-specifica.
Nelle precedenti analisi dello studio STEP, i ricercatori avevano scoperto che un elevato livello di anticorpi neutralizzanti il vettore aveva avuto un effetto frenante sulla risposta immunitaria cellulare agli antigeni di HIV.
Questo ha suggerito che gli adenovirus più rari, Ad36 e Ad24, per esempio, avrebbero potuto essere vettori più adatti, dal momento che presumibilmente hanno una minore probabilità di incontrare anticorpi neutralizzanti, quando somministrati.
Un aspetto rilevante dello studio è che non sono solo gli anticorpi a deprimere la reazione HIV-specifica.
Una più alta frequenza di pre-immunizzazione di cellule T CD4+ adenovirus-specifiche, indipendentemente dalla presenza o assenza di anticorpi Ad5, è stata associata a una grandezza sostanzialmente ridotta nelle risposte HIV-specifiche delle cellule CD4.
In particolare, un aumento dello 0.1% nella frequenza delle cellule CD4 adenovirus-specifiche prima della vaccinazione è stato associato a una diminuzione dello 0.04% nella grandezza delle risposte delle cellule CD4 HIV-specifiche un anno dopo ( P=0.03 ).
Anche nei partecipanti allo studio che non avevano anticorpi Ad5, le cellule T adenovirus-specifiche sono state ottenute facilmente.
Nello studio STEP, il 54% dei pazienti Ad5-sieronegativi trattati con placebo e il 74% di quelli con anticorpi Ad5 avevano tali cellule.
Le cellule CD4 adenovirus-specifiche hanno riconosciuto una serie di proteine comuni a molti tipi diversi, suggerendo che il passaggio a sierotipi rari per i futuri candidati vaccini potrebbe non essere una strategia praticabile.
Sebbene l'esatto meccanismo dell'effetto frenante rimanga poco chiaro, potrebbe avere vaste implicazioni per l'uso di vettori di adenovirus nei vaccini contro l'HIV.
La valutazione dell'impatto della preesistente immunità al vettore avrà bisogno di uno studio sia sulla risposta anticorpale al sierotipo specifico e sulla risposta delle cellule T all’adenovirus in generale. ( Xagena2011 )
Fonte: Journal of Clinical Investigation, 2011
Inf2011 Farma2011
