Quando un farmaco allunga l'intervallo QT sull'elettrocardiogramma, non sta solo modificando un numero su un grafico: sta mettendo a rischio la vita di una persona. L'intervallo QT rappresenta il tempo che il cuore impiega per ricaricarsi elettricamente dopo ogni battito. Se diventa troppo lungo, il cuore può entrare in un ritmo caotico e mortale chiamato torsione di punta (TdP), che può trasformarsi in fibrillazione ventricolare e causare morte improvvisa. Questo non è un evento raro. Dal 2013, la FDA ha identificato 46 farmaci su 205 testati come in grado di prolungare l'intervallo QT. Oggi, il database CredibleMeds elenca 223 farmaci con rischio noto, possibile o condizionato di causare TdP.

Cosa succede nel cuore quando l'intervallo QT si allunga?

L'intervallo QT si misura in millisecondi e rappresenta il tempo tra l'inizio della depolarizzazione ventricolare e la fine della ripolarizzazione. Quando un farmaco blocca il canale potassico hERG - un canale elettrico fondamentale situato sul cromosoma 7 - il cuore impiega più tempo a riprendersi. Questo ritardo crea un terreno fertile per gli impulsi elettrici anomali. Il risultato? Un ritmo cardiaco instabile che può degenerare in torsione di punta. Questo tipo di aritmia è particolarmente pericolosa perché è polimorfica: cambia forma da battito a battito, e può trasformarsi in arresto cardiaco senza preavviso.

La soglia clinica per il rischio è chiara: un intervallo QT corretto (QTc) superiore a 500 millisecondi, o un aumento di oltre 60 ms rispetto al baseline, aumenta il rischio di TdP da 3 a 5 volte. Ma non è solo la lunghezza assoluta che conta. Anche la velocità con cui l'intervallo si allunga è un segnale d'allarme. Un paziente che passa da 440 ms a 530 ms in 24 ore, come è successo a una donna di 65 anni in un caso documentato, è in pericolo immediato.

I farmaci più pericolosi: non solo quelli cardiaci

Molti pensano che solo i farmaci antiaritmici siano responsabili. È un errore. I farmaci più pericolosi sono spesso quelli prescritti per altre cose.

• Antibiotici: Eritromicina e claritromicina possono allungare l'intervallo QT di 15-25 ms, soprattutto se assunti insieme a farmaci che ne inibiscono il metabolismo (come gli inibitori del CYP3A4). La moxifloxacina lo allunga di 6-10 ms.
• Antipsicotici: Haloperidolo e ziprasidone hanno avvertimenti in nero per il rischio di aritmie. Ziprasidone è particolarmente rischioso, anche se gli eventi fatali sono rari.
• Antiemetici: Ondansetron, usato per la nausea da chemioterapia o gastroenterite, è coinvolto nel 42% dei casi di TdP riportati alla FDA tra il 2015 e il 2019.
• Antidepressivi: Citalopram ha un rischio dose-dipendente. Nel 2011, la FDA ha limitato la dose massima a 40 mg al giorno (20 mg per chi ha più di 60 anni).
• Analgesici: Metadone è uno dei più sottostimati. A dosi superiori a 100 mg al giorno, il rischio di TdP sale in modo significativo.
• Antiaritmici: Sotalolo e dofetilide sono i più pericolosi. Il sotalolo causa TdP nel 2-5% dei pazienti, contro meno dell'1% per l'amiodarone, nonostante entrambi bloccano lo stesso canale potassico. Perché? L'amiodarone agisce su più canali, bilanciando l'effetto.

La combinazione di farmaci è il vero killer. Prendere ondansetron e azitromicina insieme per un'infezione gastrointestinale può far saltare il QTc da 440 a 530 ms in meno di un giorno. Il 68% dei casi di TdP riportati coinvolgevano almeno due farmaci con effetto prolungatore.

Chi è più a rischio?

Non tutti reagiscono allo stesso modo. Il rischio non è solo legato al farmaco, ma a una combinazione di fattori.

• Donne: Rappresentano il 70% dei casi di TdP. Il rischio è 2-3 volte più alto rispetto agli uomini, specialmente dopo il parto.
• Età avanzata: I pazienti over 65 hanno un metabolismo più lento e spesso assumono più farmaci.
• Disturbi elettrolitici: Ipotensione di potassio o magnesio raddoppiano il rischio.
• Malattie cardiache: Insufficienza cardiaca, ipertrofia ventricolare, storia di aritmie.
• Predisposizione genetica: Circa il 30% dei casi di TdP farmaco-indotta sono legati a varianti del gene hERG. Alcune persone hanno un canale più sensibile, anche con dosi normali.

La combinazione di questi fattori è ciò che trasforma un farmaco “sicuro” in una trappola mortale. Una donna di 70 anni, con insufficienza cardiaca, ipokaliemia e che assume citalopram e claritromicina, è in una situazione ad altissimo rischio.

Come si fa a prevenire i danni?

La prevenzione non è complicata, ma richiede attenzione sistematica.

1. Valutazione basale: Prima di prescrivere un farmaco a rischio, fare un ECG. Non aspettare che il paziente si senta male.
2. Monitoraggio: Ripetere l'ECG entro 3-7 giorni dall'inizio del farmaco o dopo un aumento di dose. È il momento in cui il rischio è più alto.
3. Controllare le interazioni: Usare strumenti come CredibleMeds.org per verificare se i farmaci combinati sono pericolosi. Molti sistemi elettronici di cartella clinica ora hanno alert integrati - e riducono gli errori del 58%.
4. Correggere gli elettroliti: Se il potassio o il magnesio sono bassi, correggerli prima di iniziare il farmaco.
5. Evitare le combinazioni ad alto rischio: Non prescrivere ondansetron + haloperidolo, o citalopram + claritromicina. Esistono alternative più sicure.

La linea guida dell'European Society of Cardiology (2022) è chiara: ogni paziente che inizia un farmaco ad alto rischio deve avere un ECG basale. Se il QTc supera i 500 ms o aumenta di oltre 60 ms, il farmaco va sospeso immediatamente - a meno che non ci siano motivi vitali per continuarne l'uso.

Le novità e il futuro

La scienza sta cambiando. Il progetto CiPA (Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay), lanciato nel 2013, non si basa più solo sul QTc. Valuta l'effetto su diversi canali ionici e usa modelli informatici per prevedere il rischio di aritmia. Da quando è stato adottato, il 15% in più di farmaci è stato interrotto nello sviluppo per rischio proaritmico.

Nel 2023, il database CredibleMeds ha aggiunto 17 nuovi farmaci, tra cui retatrutide, un nuovo farmaco per l'obesità che allunga il QTc di 8,2 ms. Nel 2024, la FDA ha reso obbligatorio l'uso del CiPA per le nuove richieste di approvazione.

La ricerca genetica sta aprendo nuove strade. Lo studio QTGEN ha identificato 23 varianti genetiche che spiegano il 18% della variabilità nella risposta ai farmaci. Un giorno, un semplice test del DNA potrebbe dire se un paziente è particolarmente sensibile.

Intanto, l'intelligenza artificiale sta imparando a leggere l'ECG in modi che gli umani non vedono. Un algoritmo pubblicato nel 2024 su Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology prevede il rischio di TdP con l'89% di accuratezza, analizzando dettagli nascosti nel tracciato, non solo la lunghezza del QT.

Il costo del silenzio

Ogni caso di TdP costa in media 38.600 dollari in spese ospedaliere. Il monitoraggio ECG costa circa 187 dollari a paziente. Ma il costo di non fare nulla è molto più alto: morte improvvisa, ricoveri in terapia intensiva, danni permanenti. Le strutture sanitarie che hanno implementato protocolli sistematici hanno ridotto i casi di TdP del 40% negli ultimi dieci anni.

Non si tratta di evitare i farmaci. Si tratta di usarli con intelligenza. Un paziente con dipendenza da oppioidi in terapia con metadone può vivere per anni senza problemi, se il QTc viene controllato ogni 30 giorni e la dose non supera i limiti. Ma se si aggiunge un antibiotico, un antiemetico e non si controlla il potassio? Il risultato può essere fatale.

La sicurezza non è un optional. È un processo. E ogni medico, farmacista, infermiere che prescrive o somministra un farmaco ha il dovere di chiedersi: “Questo farmaco può allungare il QT? Il paziente ha altri fattori di rischio? Ho controllato l’ECG?”