Se stai assumendo un farmaco per il diabete di tipo 2 e da qualche settimana o mese hai iniziato a sentire un dolore articolare intenso, soprattutto alle ginocchia, alle mani o ai fianchi, potrebbe non essere solo una coincidenza. Il tuo medico potrebbe non averlo menzionato, ma alcuni dei farmaci più comuni per il diabete - come il Januvia (sitagliptin), l’Onglyza (saxagliptin) e il Tradjenta (linagliptin) - sono legati a un effetto collaterale serio, ma spesso ignorato: il dolore articolare grave e invalidante.

Cosa sono gli inibitori DPP-4?

Gli inibitori DPP-4 sono farmaci orali usati da quasi vent’anni per controllare la glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2. Funzionano bloccando un enzima chiamato DPP-4, che normalmente degrada gli ormoni incretina. Questi ormoni, a loro volta, stimolano il pancreas a rilasciare più insulina dopo i pasti e riducono la produzione di glucagone, un ormone che alza lo zucchero nel sangue. Il risultato? Una glicemia più stabile senza il rischio di ipoglicemia grave, almeno non come con altri farmaci.

La prima molecola di questa classe, il sitagliptin (Januvia), è stata approvata dalla FDA il 16 ottobre 2006. Da allora, ne sono arrivate altre: saxagliptin, linagliptin, alogliptin e vildagliptin. Oggi, solo negli Stati Uniti, Januvia viene prescritto oltre 35 milioni di volte all’anno, anche se esiste in versione generica. Per molti pazienti, sono una scelta pratica: una pillola al giorno, senza pesanti effetti collaterali… o così sembra.

Il dolore articolare non è un effetto collaterale “normale”

La maggior parte dei pazienti sa che i farmaci per il diabete possono causare nausea, diarrea o mal di testa. Ma il dolore articolare? Non lo si aspetta. Eppure, dal 2015, la FDA ha aggiornato le etichette di tutti gli inibitori DPP-4 per avvertire che possono causare dolore articolare severo e invalidante.

La decisione non è stata presa a caso. Tra il 2006 e il 2013, la FDA ha raccolto 33 casi documentati di artralgia grave legati a questi farmaci. Di questi, 28 erano legati al sitagliptin, 5 al saxagliptin, 2 al linagliptin, 1 all’alogliptin e 2 al vildagliptin. In 5 casi, i pazienti avevano assunto due diversi inibitori DPP-4 e avevano sviluppato dolore con entrambi - un segnale chiaro che il problema potrebbe essere legato a tutta la classe di farmaci, non a uno specifico principio attivo.

La cosa più allarmante? Il dolore non è sempre immediato. In 22 dei 33 casi, è iniziato entro un mese dall’inizio della terapia. Ma in altri, è arrivato dopo 6 mesi, o addirittura un anno. Molti pazienti hanno continuato a prendere il farmaco per mesi, pensando di avere l’artrite, la fibromialgia o un’infezione. Solo quando hanno smesso, il dolore è scomparso.

Quando il dolore diventa un segnale d’allarme

Non tutti i dolori articolari sono uguali. Il dolore causato dagli inibitori DPP-4 ha caratteristiche specifiche:

• È severo: ti impedisce di camminare, salire le scale, aprire una bottiglia o lavarti i denti.
• È diffuso: colpisce più articolazioni contemporaneamente - ginocchia, polsi, caviglie, anche.
• È costante: non migliora con il riposo, gli antidolorifici o la fisioterapia.
• È reversibile: scompare in poche settimane dopo aver smesso il farmaco.
• È ricorrente: se riprendi il farmaco, il dolore torna entro 48 ore.

Nel 10 dei 33 casi documentati dalla FDA, i pazienti sono stati ricoverati in ospedale perché il dolore era così intenso da impedire qualsiasi attività. Una donna di 58 anni ha sviluppato dolore bilaterale alle ginocchia tre settimane dopo aver iniziato il sitagliptin. Il dolore è scomparso in due settimane dopo aver smesso il farmaco. Quando ha ripreso accidentalmente la pillola, il dolore è tornato entro due giorni.

Perché succede? La scienza non ha ancora una risposta chiara

La FDA non sa ancora esattamente come gli inibitori DPP-4 causino questo dolore. Non è un’infiammazione tipica dell’artrite reumatoide. Non è un danno articolare diretto. Alcuni ricercatori ipotizzano che l’aumento degli ormoni incretina possa influenzare i recettori del dolore nei tessuti articolari, o attivare risposte immunitarie inaspettate. Ma non ci sono prove definitive.

Alcuni studi supportano il legame. Una meta-analisi di 67 studi clinici ha trovato un rischio leggermente più alto di artralgia generale (13% in più) tra chi assumeva questi farmaci. Un altro studio su veterani con diabete ha scoperto che chi assumeva un inibitore DPP-4 aveva il 17% di probabilità in più di riportare dolore articolare rispetto a chi assumeva altri farmaci.

Ma non tutti gli studi concordano. Un’analisi su dati assicurativi taiwanesi non ha trovato alcun legame. I ricercatori hanno suggerito che potrebbe essere un problema di codifica medica - il dolore è stato etichettato come “artrite” o “dolore muscolare” senza considerare la causa farmacologica.

La verità? Il legame esiste, ma è raro. Su milioni di pazienti che assumono questi farmaci, solo un numero molto piccolo sviluppa dolore grave. Ma quando succede, cambia la vita.

Cosa fare se hai dolore articolare

La FDA non dice di smettere il farmaco da solo. Dice di contattare il tuo medico se hai un dolore articolare nuovo, persistente e intenso. Non ignorarlo. Non prendere più ibuprofene e aspettare. Non andare dal reumatologo senza dire che stai assumendo un inibitore DPP-4.

Il tuo medico dovrà escludere altre cause - artrite, gotta, infezioni - ma deve anche considerare il farmaco come possibile colpevole. Se il dolore è sospetto, la prima cosa da fare è interrompere il farmaco per 4-6 settimane. Se il dolore migliora, e torna quando lo riprendi, la causa è quasi certamente il farmaco.

Non c’è bisogno di panico. Il 70% dei casi risolve completamente entro un mese dalla sospensione. E non è un effetto collaterale che ti fa ingrassare, o ti fa perdere la vista, o ti rovina i reni. È fastidioso, scomodo, a volte devastante - ma è reversibile.

Cosa succede dopo?

Se il dolore è legato all’inibitore DPP-4, il tuo medico ti aiuterà a passare a un altro farmaco per il diabete. Le opzioni includono metformina, SGLT2 inhibitors (come l’empagliflozin), GLP-1 receptor agonists (come la semaglutide), o insulina. Nessuno di questi ha lo stesso rischio di dolore articolare.

Alcuni pazienti temono che cambiare farmaco significhi perdere il controllo della glicemia. Ma in molti casi, il controllo migliora. Perché? Perché il dolore cronico aumenta lo stress, e lo stress alza la glicemia. Quando il dolore scompare, la glicemia si stabilizza da sola.

Quando non preoccuparsi

Se hai un lieve fastidio alle articolazioni, soprattutto se sei over 60 e hai sempre avuto qualche dolore, probabilmente non è legato al farmaco. Il dolore articolare è comune con l’età. Ma se il dolore è nuovo, improvviso, intenso, e coinvolge più articolazioni contemporaneamente, allora è un segnale.

Non tutti i pazienti che assumono questi farmaci hanno dolore. La maggior parte va benissimo. Ma se il dolore arriva, è importante riconoscerlo presto. Perché più presto lo fermi, più velocemente ti riprendi.

La situazione oggi

Nel 2023, l’American Diabetes Association ha riconosciuto l’avvertimento della FDA, ma ha sottolineato che il rischio assoluto è molto basso. Eppure, i medici devono tenere la testa alta. I pazienti non sempre sanno che il dolore articolare può essere legato al farmaco. Spesso vengono diagnostici con artrite reumatoide, lupus, o fibromialgia. E poi, dopo mesi di cure inutili, scoprono che basta smettere il farmaco.

La FDA continua a monitorare il problema attraverso il suo sistema Sentinel, che analizza i dati di oltre 250 milioni di americani. Uno studio del 2021 ha confermato che chi assume inibitori DPP-4 ha un rischio del 24% più alto di avere un dolore articolare che richiede cure mediche.

Il messaggio è chiaro: non abbandonare il farmaco senza parlare col medico. Ma se hai dolore, non aspettare. Parlane. Chiedi. Fai un test di sospensione. La tua mobilità vale più di una pillola.